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纳米药物

 者: 杨祥良

出 版 社: 清华大学

  • 出版时间: 2007/10/1
  •  种: 
  •  次: 1
  •  数: 
  • 印刷时间: 
  •  本: 16开
  •  次: 1
  •  帧: 精装
  • ISBN: 978-7-302-13644-6
  • 暂时缺货

所属分类:农医科技>学科医学>中药本草

原价:95

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积分说明

内容简介

内容简介
    本书是在总结国内外已上市或正在研究的纳米药物的工作基础上,结合作者自身的研究工作编写
而成。全书共分14章,在简单介绍纳米药物的定义、分类、进展的基础上,系统地阐述了纳米抗肿瘤药
物、纳米抗病毒药物、纳米抗菌药物、纳米抗炎镇痛药物、纳米激素类药物、纳米多肽蛋白类药物、纳米基
因药物、纳米中药、纳米诊断试剂、生物医用纳米材料以及纳米技术在口腔医学中的应用等研究情况。
本书还对纳米药物的质量标准问题和安全性评价问题进行了深入的讨论。本书为主要从纳米载药系
统角度编写的《纳米医药》(清华大学出版社,2004年)的姊妹篇,二者各具特色,相互补充,从而形成更
为系统、完整的纳米药物科学体系。

目录

目录

第l章  绪论……………………………………………………………………1
    1.1纳米药物的概念………………………………………………………1
    1.2纳米药物的分类………………………………………………………3
    1.2.1按纳米化方法和纳米载药系统分类………………………3
    1.2.2按药物适应证分类…………………………………………6
    1.2.3按药物来源分类……………………………………………8
    1.3纳米药物的发展现状…………………………………………………8
    1.3.1  国外纳米药物产业发展现状………………………………9
    1.3.2  国外纳米药物的研究现状…………………………………11
    1.3.3我国纳米药物研究与产业发展现状………………………13
    1.4纳米药物面临的挑战………………………………………………14
    1.4.1纳米药物的安全性问题……………………………………14
    1.4.2纳米药物质量研究的相关问题……………………………14
    参考文献……………………………………………………………………15
第2章纳米抗肿瘤药物………………………………………………………17
    2.1概述…………………………………………………………………17
    2.1.1肿瘤的病理与生理特征……………………………………17
    2.1.2肿瘤的生长…………………………………………………18
    2.1.3肿瘤的浸润与转移…………………………………………19
    2.1.4肿瘤的化学药物治疗………………………………………20
    2.1.5肿瘤的免疫治疗……………………………………………22
    2.1.6肿瘤的基因治疗……………………………………………22
    2.2靶向纳米抗癌药物的生物学、药代动力学和药效学基础…………23
    2.2.1抗癌药物的作用部位………………………………………23
    2.2.2靶向抗癌药物的细胞生物学基础…………………………24

  2.2.3靶向抗癌药物的药代动力学和药效学基础………………30
    2.2.4纳米抗癌药物的靶向性评价………………………………31
    2.3抗肿瘤药物的纳米载体……………………………………………32
    2.3.1概述…………………………………………………………32
    2.3.2纳米脂质体…………………………………………………32
    2.3.3聚合物胶束…………………………………………………35
    2.3.4纳米乳………………………………………………………37
    2.3.5泡囊…………………………………………………………42
    2.3.6纳米囊与纳米球…一………………………………………·42
    2.3.7修饰纳米载体………………………………………………44
    2.3.8纳米粒给药系统的后处理与质量评价……………………46
    2.4纳米抗癌药物的体内转运和靶向性………………………………47
    2.4.1  概述…………………………………………………………47
    2.4.2淋巴转运……………………………………………………48
    2.4.3鼻腔转运……………………………………………………49
    2.4.4  口服转运……………………………………………………49
    2.4.5抗体介导……………………………………………………49’
    2.4.6受体介导……………………………………………………50
    2.4.7其他…………………………………………………………50
    2.5抗肿瘤药物纳米载体的应用实例…………………………………52
    2.5.1概述…………………………………………………………52
    2.5.2米托蒽醌的纳米制剂………………………………………52
    2.5.3多柔比星盐酸盐脂质体注射液……………………………55
    2.5.4柔红霉素枸橼酸盐脂质体注射液…………………………55
    参考文献……………………………………………………………………56
第3章纳米抗病毒药…………………………………………………………59
    3.1概述…………………………………………………………………59
    3.1.1病毒感染的危害性…………………………………………59
    3.1.2抗病毒药物的研究现状……………………………………59
    3.1.3  纳米载药、释药系统在抗病毒药物新制剂研制中的应用……59
    3.2广谱抗病毒药………………………………………………………61
    3.2.1利巴韦林(三氮唑核苷、病毒唑)…………………………61
    3.3抗人免疫缺陷病毒药物……………………………………………63
    3.3.1抗HIV逆转录酶抑制药…………………………………64
    3.3.2抗HIV蛋白酶抑制药……………………………………72
    3.3.3 HIV融合抑制剂……………………………………………76

3.4抗疱疹病毒药………………………………….-…………………·77
    3.4.1阿昔洛韦(aciclovir、ACV)…………………………………77
    3.4.2盐酸伐昔洛韦(valciclovir hydrochloride)………………85
    3.4.3更昔洛韦(ganciclovir、GCV)………………………………86
    3.4.4西多福韦(cidofovir)………………………………………88
    3.4.5阿糖腺苷(vidarabine、Ara-A)……………………………89
    3.4.6碘苷(idoxudine)……………………………………………90
    3.4.7福米韦生(fomivirsen)……………………………………90
3.5抗人乳头瘤病毒药…………………………………………………91
    3.5.1咪喹莫特(imiquimod)……………………………………91
    3.5.2鬼臼毒素(podophylloxin)…………………………………92
3.6抗呼吸道病毒药……………………………………………………94
3.7抗肝炎病毒药………………………………………………………95
    3.7.1抗乙型肝炎病毒药…………………………………………95
    3.7.2抗丙型肝炎病毒药…………………………………一……·96
3.8抗病毒药物纳米制剂的国内外研究现状及今后的发展趋势……96
    3.8.1广谱抗病毒药物纳米制剂的发展空间不大,研制靶向
    给药系统仍有潜力…………………………………………97
    3.8.2抗HIV药物纳米制剂的研制大有可为,应大力推广
    并应用现有的研究成果……………………………………97
    3.8.3抗疱疹病毒药应立足于开发研制新的局部用药纳
    米释药制剂………………………--………………………-98
    3.8.4抗乳头瘤状病毒药应大力开发新的透皮释药制剂………98
    3.8.5  开发抗呼吸道病毒感染药物新品种和纳米新制剂的
    研制工作有待加大力度,发展潜力十分巨大……………99
    3.8.6开发抗肝炎病毒药物纳米制剂靶向释药系统有利降
    低不良反应,是今后的研究方向之一……………………99
参考文献……………………………………………………………………99
第4章纳米抗菌药物………………………………………………………105
    4.1概述………………………………·………………………………一105
    4.2抗细菌感染策略的研究进展………………………………………105
    4.2.1合理选择抗菌药物………………………………………106
    4.2.2改革治疗方法……………………………………………106
    4.2.3开发新型抗生素…………………………………………106
    4.2.4核酸药物…………………………………………………106
    4.2.5治疗性抗体药物…………………………………………106
    4.2.6经病毒研制新型抗生素…………………………………107

  4.2.7来自昆虫的抗生素——抗菌肽…………………………107.
    4.2.8纳米抗菌药物…………………………………………一·107
4.3纳米抗菌药物………………………………………………………107
    4.3.1概述………………………………………………………107
    4.3.2纳米抗菌药物载体的类型………………………………108
    4.3.3纳米抗菌药物的生物学基础……………………………113
    4.3.4纳米抗菌药物的药代动力学和药效学基础……………117
    4.3.5纳米载体反应特性(毒性)和宿主反应特性……………118
4.4纳米抗菌药物的应用研究…………………………………………118
    4.4.1 β-内酰胺类抗生素…………………………………………118
    4.4.2氨基糖苷类抗生素………………………………………125
    4.4.3大环内酯类抗生素………………………………………128
    4.4.4四环类抗生素……………………………………………131
    4.4.5环桥类抗生素……………………………………………132
    4.4.6喹诺酮类药………………………………………………133
    4.4.7抗真菌药…………………………………………………139
    4.4.8抗结核药物的载体………………………………………148
4.5纳米银………………………………………………………………150
    4.5.1  纳米银抗菌剂——纳米银创伤贴、溃疡贴、烧烫伤
    敷料……………………………………………………一150
    4.5.2纳米银水泥………………………………………………151
参考文献…………………………………………………………………152
第5章纳米抗炎药物………………………………………………………159
5.1概述…………………………………………………………………159
    5.1.1作用机制…………………………………………………159
    5.1.2 NSAIDs分类……………………………………………160
    5.1.3不良反应…………………………………………………161
    5.1.4 NSAIDs的研究进展……………………………………161
5.2阿司匹林纳米制剂…………………………………………………162
    5.2.1  纳米载药系统聚K,--醇600(PEG600)与芳香二酯
    共聚物的合成……………………………………………162
    5.2.2纳米囊的制备及其理化特征……………………………162
    5.2.3药理作用…………………………………………………163
5.3吲哚美辛纳米制剂…………………………………………………164
    5.3.1  吲哚美辛(IMC)纳米囊(I)——载药系统为Pluronic/
    聚己内酯(PCL)共聚物…………………………………164

  5.3.2  吲哚美辛纳米囊(Ⅱ)——载药系统为甲氧基聚乙二醇
    MePEG/聚丙交酯…………………………………………168
    5.3.3  吲哚美辛纳米囊(Ⅲ)——载药系统为甲氧基聚乙
    二醇MePEG/聚己内酯PCL  …………………………170
    5.3.4  吲哚美辛纳米囊(Ⅳ)——载药系统为聚氰基丙烯酸
    正丁酯(PNBCA)…………………………………………172
5.4双氯芬酸纳米制剂…………………………………………………175
    5.4.1双氯芬酸钠纳米粒………………………………………175
    5.4.2双氯芬酸钠柔性纳米脂质体(I)………………………177
    5.4.3双氯芬酸钠柔性纳米脂质体(11)………………………178
5.5布洛芬纳米制剂……………………………………………………179
    5.5.1布洛芬(IBU)Eudragit RSlOO(RS)纳米悬浮液………179
    5.5.2布洛芬脂质纳米囊(LNC)………………………………183
    5.5.3布洛芬羟乙基纤维素接枝聚丙烯酸(IBU—HEC-g—
    PAA)纳米粒……………………………………………186
5.6萘普生纳米制剂……………………………………………一……·189
    5.6.1  萘普生(naproxen)  聚乙二醇一聚谷氨酸苄酯共聚
    物(PEG-PBLG)的制备…………………………………189
    5.6.2萘普生/PEG-PBLG载药胶束的制备……………………189
    5.6.3萘普生胶束的表征………………………………………190
    5.6.4载药胶束的体外释药速率………………………………191
参考文献…………………………………………………………………191
第6章  多肽蛋白类药物的纳米载药系统…………………………………195
    6.1前言…………………………………………………………………195
    6.2多肽蛋白类药物的应用分类、结构特点…………………………196
    6.3多肽蛋白类药物的分析方法………………………………………197
    6.4多肽蛋白类纳米药物的制备………………………………………200
    6.4.1载体材料的分类…………………………………………200
    6.4.2纳米载药系统的制备方法………………………………202
    6.4.3载药体系中各种因素对蛋白质稳定性的影响…………207
    6.5纳米载药体系中多肽蛋白类药物的体外释放……………………210
    6.5.1药物释放的可能机制……………………………………210
    6.5.2药物释放的三相…………………………………………210
    6.5.3影响药物释放特性的因素及实例说明…………………210
    6.5.4影响脉冲式释药系统的因素……………………一厂…··212
    6.5.5药物与载体的相互作用方式的研究……………………212
    6.5.6药物释放介质对体外释药的影响………………………213

6.6纳米载药体系中多肽蛋白类药物的体内吸收……………………213
6.7几种重要的多肽蛋白类纳米药的研究进展………………………214
    6.7.1胰岛素纳米载药系统……………………………………214
    6.7.2环孢素A纳米载药系统…………………………………221
    6.7.3降钙素纳米载药系统……………………………………223
    6.7.4 Dalargin、DAL……………………………………………225
    6.7.5胞壁酰二肽及其亲脂衍生物……………………………226
    6.7.6模拟肽(peptidomimetics)………………………………226
    6.7.7疫苗(vaccine)……………………………………………227
    6.7.8干扰素……………………………………………………228
    6.7.9其他………………………………………………………229
6.8结束语………………………………………………………………230
参考文献…………………………………………………………………230
第7章纳米基因药物………………………………………………………237
    7.1概述…………………………………………………………………237
    7.2纳米脂质体…………………………………………………………238
    7.2.1  阳离子纳米脂质体的组成………………………………239
    7.2.2阳离子纳米脂质体的结构………………………………241
    7.2.3  阳离子纳米脂质体介导基因转移的机制………………241
    7.2.4纳米脂质体在基因治疗中的应用………………………247
    7.3阳离子聚合物………………………………………………………248
    7.3.1  阳离子聚合物/DNA纳米复合物的形成………………250
    7.3.2聚合物/DNA纳米复合物的修饰………………………250
    7.3.3  阳离子聚合物介导转染的机制…………………………251
    7.3.4常见的阳离子聚合物载体………………………………251
  7.4树状大分子…………………………………………………………256
    7.4.1树状大分子的合成方法…………………………………256
    7.4.2树状大分子/DNA纳米复合物的形成…………………257
    7.4.3树状大分子基因载体的转染作用………………………257
    7.4.4树状大分子的毒性………………………………………258
    7.5病毒载体……………………………………………………………258
    参考文献……………………………………………………二…………··260
第8章纳米激素及相关药物………………………………………………267
    8.1激素及相关药物概述………………………………………………267
    8.1.1激素、内分泌基本概念及其扩展…………………………267
    8.1.2激素的化学分类…………………………………………268

 8.1.3激素的作用、激素受体、激素作用机制…………………270
    8.1.4激素在内分泌轴系中的调控和反馈作用………………271
    8.1.5人工合成激素、DNA重组激素及相关药物……………272
8.2纳米制剂技术对激素及相关药物发展的意义……………………275
8.3激素及相关药物微粒给药系统……………………………………277
    8.3.1促黄体生成素释放激素类似物缓释微球………………277
    8.3.2醋酸奥曲肽缓释微球……………………………………279
8.4纳米激素及相关药物………………………………………………280
    8.4.1米非司酮固体脂质纳米粒………………………………280
    8.4.2醋酸曲安奈德固体脂质纳米粒…………………………282
    8.4.3氢化可的松纳米脂质体凝胶……………………………283
    8.4.4亮丙瑞林纳米脂质体……………………………………285
    8.4.5西曲瑞克纳米磷脂囊泡…………………………………286
    8.4.6纳米铜宫内节育器………………………………………291
参考文献…………………………………………………………………297
第9章纳米中药……………………………………………………………301
    9.1概述…………………………………………………………………301
    9.2中药纳米化的目的…………………………………………………302
    9.2.1增加药物溶解度,提高生物利用度,减少用药,节约中药
    资源………………………………………………………302
    9.2.2实现缓、控释和靶向定位给药,降低毒、副作用…………303
    9.2.3增强中药原有疗效,甚至呈现新的疗效…………………304
    9.2.4改变中药传统的给药途径和剂型………………………305
    9.2.5改善液体药物的性能,提高其稳定性……………………305
    9.3纳米中药的制备……………………………………………………305
    9.3.1植物药……………………………………………………306
    9.3.2矿物药……………………………………………………307
    9.3.3动物药……………………………………………………308
    9.3.4菌类药……………………………………………………308
    9.3.5中药复方…………………………………………………308
    9.4纳米中药研究实例…………………………………………………309
    9.4.1雷公藤内酯醇……………………………………………309
    9.4.2鬼臼毒素…………………………………………………316
    9.4.3水飞蓟素…………………………………………………319
    9.4.4莪术油……………………………………………………323
    9.4.5葫芦素……………………………………………………325
    9.4.6雄黄………………………………………………………328

  9.4.7黄连………………………………………………………328
9.5纳米中药有待研究的问题…………………………………………331
    9.5.1纳米中药的安全性………………………………………331
    9.5.2纳米中药的质量可控性…………………………………331
    9.5.3纳米中药的稳定性………………………………………331
    9.5.4单味或复方中药的纳米化问题…………………………331
参考文献…………………………………………………………………332
第10章纳米诊断试剂………………………………………………………337
    10.1量子点及其在医学诊断中的应用………………………………337
    10.1.1引言……………………………………………………337
    10.1.2量子点的发光机制……………………………………338
    10.1.3量子点的制备方法……………………………………339
    10.1.4水溶性量子点的制备…………………………………340
    10.1.5量子点诊断试剂的制备………………………………341
    10.1.6量子点在疾病诊断及治疗中的应用…………………341
    10.1.7量子点的生物效应研究………………………………347
    10.1.8前景与展望……………………………………………347
    10.2纳米金及其在医学诊断中的应用………………………………348
    10.2.1引言……………………………………………………348
    10.2.2 DNA功能化的纳米金诊断试剂………………………348
    10.2.3蛋白质功能化的纳米金诊断试剂……………………351
    10.2.4糖功能化的纳米金诊断试剂…………………………353
    10.2.5前景与展望……………………………………………354
    10.3磁性纳米粒及其在医学诊断中的应用…………………………354
    10.3.1引言……………………………………………………354
    10.3.2超顺磁性氧化铁及其在医学诊断中的应用…………355
    10.3.3其他磁性纳米粒及其在医学诊断中的应用--.………356
    10.3.4前景与展望……………………………………………356
    10.4其他纳米粒及其在医学诊断中的应用…………………………356
    10.4.1硅纳米粒诊断试剂……………………………………357
    10.4.2聚苯乙烯纳米粒诊断试剂……………………………357
    10.4.3银纳米粒诊断试剂……………………………………357
    10.4.4稀土金属纳米粒诊断试剂……………………………357
    10.5微芯片技术在医学诊断中的应用………………………………358
    10.5.1  基因芯片在医学诊断中的应用………………………359
    10.5.2蛋白质芯片在医学诊断中的应用……………………359
    10.5.3微流控芯片在医学诊断中的应用……………………360

参考文献…………………………………………………………………360
  第ll章组织工程相关纳米生物材料………………………………………369
    11.1纳米纤维支架材料的制备………………………………………370
    11.1.1纳米纤维支架材料的制备……………………………370
    11.1.2纳米纤维直径的控制及定向排列……………………377
    11.1.3纳米纤维基质的生物相容性…………………………378
   11.1.4纳米纤维的修饰………………………………………379
    11.2组织工程相关纳米生物材料的表面修饰………………………380
   11.2.1生物材料表面与细胞的相互作用……………………380
    11.2.2生物材料表面修饰的理化方法………………………383
    11.2.3生物材料的仿生表面修饰……………………………386
   11.3  纳米晶羟基磷灰石/胶原复合骨仿生材料及其他复合骨材料……396
    11.3.1纳米HA/胶原基骨仿生材料的制备…………………397
    11.3.2  纳米晶羟基磷灰石/胶原复合材料仿生合成的
    机制……………一…………………………………….401
    11.3.3其他无机/有机纳米复合骨材料………………………404
    参考文献…………………………………………………………………407
  第12章  纳米材料在口腔医学中的应用……………………………………415
    12.1概述………………………………………………………………415
    12.2纳米材料在口腔修复学中的应用………………………………416
    12.2.1  口腔纳米复合树脂材料(高分子材料)………………416
    12.2.2  口腔纳米复合粘接材料………………………………421
    12.2.3  口腔纳米陶瓷材料……………………………………423
    12.2.4  口腔纳米烤瓷复合材料………………………………425
    12.2.5其他纳米材料在口腔修复学中的应用………………425
    12.3纳米材料在口腔内科学中的应用………………………………427
    12.3.1纳米材料在龋病预防中的应用………………………427
    12.3.2纳米材料在牙髓病和根尖周病中的应用……………428
    12.4纳米材料在口腔外科学中的应用………………………………429
    12.4.1拔牙创的修复…………………………………………429
    12.4.2基因转移系统与口腔肿瘤……………………………430
    12.5纳米材料在口腔生物学中的应用………………………………430
    12.5.1利用纳米微粒进行细胞分离…………………………430
    12.5.2利用纳米微粒的光学性能实现细胞染色……………431
    12.5.3纳米DNA探针和纳米基因载体………………………431
    12.6纳米材料在口腔预防中的应用…………………………………431

 12.6.1纳米羟基磷灰石在牙膏中的应用……………………431
    12.6.2纳米机器人的应用……………………………………432
    12.7结语………………………………………………………………432
    参考文献…………………………………………………………………432
第13章纳米药物质量研究中的若干问题…………………………………437
    13.1概述………………………………………………………………437
    13.2纳米药物质量研究的相关问题…………………………………437
    13.3纳米药物的粒度测定……………………………………………438
    13.3.1粒度的相关概念………………………………………438
    13.3.2光子相关光谱法………………………………………438
    13.3.3离心沉降法……………………………………………445
    13.3.4激光衍射法……………………………………………447
    13.4纳米药物其他相关指标的研究…………………………………448
    13.4.1饱和溶解度和溶出度…………………………………448
    13.4.2药物晶型………………………………………………450
    13.4.3制剂工艺对药物的影响………………………………451
    13.5结语………………………………………………………………453
    参考文献…………………………………………………………………453
第14章纳米药物的有效性与安全性评价…………………………………457
    14.1概述………………………………………………………………457
    14.2纳米药物的药代动力学评价……………………………………457
    14.2.1药代动力学评价方法…………………………………457
    14.2.2纳米药物的药代动力学特征…………………………460
    14.3纳米药物的有效性评价…………………………………………463
    14.3.1药物有效性的评价技术与方法………………………463
    14.3.2纳米药物的有效性……………………………………466
    14.4纳米药物的安全性评价…………………………………………468
    14.4.1药物安全性的评价技术与方法………………………468
    14.5纳米药物的安全性………………………………………………473
    14.5.1临床前安全性…………………………………………473
    14.5.2临床安全性……………………………………………477
    14.6展望………………………………………………………………478
    参考文献…………………………………………………………………478

作者介绍

主编简介
    杨祥良教授、博士生导师。1967年生于浙江
宁波,1988年毕业于华中理工大学化学系,1995年
获生物医学工程博士学位。现为华中科技大学生
命科学与技术学院生物技术系主任、药物研究所
所长。兼任世界中医药联合会新型制剂(中药)
专业委员会常务理事、中国生物物理学会自由基
生物学和医学专业委员会委员、湖北省纳米药物
工程技术研究中心主任。2003年获“教育部跨世纪
优秀人才”基金。
    主要从事纳米载药系统的研究。主持国家“十
五”科技攻关项目“纳米药物新剂型的研究及产
业化”,作为主要研究人员参加国家“863”项目、
“973”项目、国家重大研究计划项目和国家自然
科学基金项目等10余项。发表论文160余篇,其中
60余篇被SCI收录。担任《纳米医药》副主编(清
华大学出版社,2。04年),参编其他学术专著3
部。申请发明专利30余项,已授权1 6项。获省、部
级科技进步二等奖2项、三等奖3项。

节选

纳迷药物
    纳米科学与技术是科技百花园中近二十年才开始绽放的一朵绚丽的奇葩。
尽管W.Olstwald早在1915年就写了本《被遗忘了尺寸的世界》(Die Welt Der
Vemachlassigten Demensionen),书中提出尺寸在1~100 nm或1~1000 nm的分散
体系为胶体,并介绍了胶体的物理化学性质及其应用。然而真正把这个被人遗忘
了尺寸的世界上升到引人注目的纳米科技这个高度,应当说是在R.P.Feynman
1959年发表《自底层构造的丰富结构》(There'sPlentyD,Room af theBottom)、KuDo
R.J.1962年发现量子尺寸效应和H.Gleiter 1984年提出纳米材料概念以后。近
二十年来,纳米科技在纳米材料学、纳米生物学、纳米电子学等领域均得到飞速的
发展。在纳米生物学中,特别是经直接纳米化或纳米化载药系统研发的新的药物
制剂,无论是在药物的理化性质,还是药代动力学和药效动力学特征方面均与常
规制剂有明显的差异,不仅显示了有可能具有缓释、控释、靶向特性,可提高药物
生物利用度与治疗指数,而且有可能提高新药研究的成功率,因而该领域成为当
前国际医药学界的前沿和研究热点。
    本书《纳米药物》是编者3年前编写出版的《纳米医药》的姊妹篇。如果说
《纳米医药》系统地介绍了纳米粒的理化性质、药物及载药纳米粒的制备方法、
应用及表征手段,反映了纳米科技、胶体化学与医学、药学交叉的最新动态与进
展,那么《纳米药物》则是从药物本身的角度,从不同适应证或不同来源入手,针
对现有药物制剂存在的问题,介绍了多种纳米载药制剂的特点,并结合了编者
们自己的科研工作,反映了国内外纳米药物研发的最新进展。此外本文还介绍
了纳米诊断试剂和组织工程及口腔相关纳米材料,并对纳米药物的质量标准研
究及有效性、安全性评价进行了讨论。无疑,本书与其姊妹篇一起,将对纳米技
术在医药领域中的应用以及纳米生物医学的发展起到促进作用。
    作为从事药物研究50年和从事应用胶体化学研究40年的科技工作者,我
们很高兴看到这本书的出版,并认为值得推荐给对这一领域有兴趣的读者。
    中国工程院院士  沈家祥
    中国工程院院士  张高勇
    2007年5月26日

前言

纳米药物
    随着近几年国内外纳米药物研究的快速发展,特别是越来越多的纳米药物
在国内外上市,我们深感有必要从药物本身的角度,针对不同适应证或不同来
源,编写一本能反映纳米药物研究开发的最新进展、揭示纳米药物研究的规律
性问题的专著,并与几年前我们组织编写的《纳米医药》(清华大学出版社,2004
年)一起构建纳米药物这一新兴学科方向更加全面系统的科学体系。
    本书共分14章。在绪论中对纳米药物的定义、分类、国内外进展以及面临
的挑战作了概要介绍。第2章至第9章分别阐述了纳米抗肿瘤药、纳米抗菌
药、纳米抗炎镇痛药、纳米多肽蛋白类药、纳米基因药、纳米激素类药、纳米中药
等的研究进展。本书着重从现有药物制剂存在的问题如生物利用度低、稳定性
差、药理作用时间短、不良反应严重、制剂顺应性差等,针对药物的理化特性或
药理作用机制,结合多种纳米载药系统的特点,运用不同的纳米药物策略如长
循环作用、靶向作用、缓控释作用、透黏膜、透皮作用、物理响应等加以论述。随
着纳米技术向各个学科的快速渗透,医药联动的趋势越来越明显,第10章至第
12章分别介绍纳米诊断试剂、组织工程相关的生物医用纳米材料、纳米技术在
口腔医学中的应用。由于纳米药物制剂中活性成分或其载体粒子的尺寸是纳
米药物的首要特征,药物纳米化后可能对饱和溶解度、溶出速度、晶型等理化特
性产生深刻影响,本书辟专门一章(第13章)对纳米药物的质量标准研究进行
了探讨。此外,由于纳米材料的安全性问题日益受到关注,第14章针对纳米药
物的特点,着重讨论其有效性与安全性评价问题。
    本书各章由该相关领域的资深研究人员或新锐力量,根据国内外研究的最
新进展,结合自己的科研工作编写而成。我们在统编时,尽量保持各位作者的
学术观点和写作风格。希望本书的出版能够为生物医药领域从事相关研究开
发、生产和管理的同仁们提供参考,同时也对我国纳米药物的研究起到一定的
推动作用。
    我们特别感谢沈家祥院士和张高勇院士为本书作序;感谢国家和地方科

技部门对我们工作的一贯支持;感谢清华大学出版社罗健编辑为本书出版付出
的辛勤劳动。同时感谢阮健、易涛、刘宏等同志为本书做的部分文献调研工作。
    作者的研究工作得到国家“863”项目、“973”项目、国家重大研究计划项目
和国家自然科学基金项目的支持,在此一并表示感谢。
    由于纳米药物涉及众多学科领域,发展又极为迅速,限于作者的学识,书中
难免有不足或错误之处,敬请读者批评指正。
    作  者
    2007年5月

纳米基因药物
7.1  概述
    自20世纪70年代DNA重组技术诞生以来,以重组DNA技术为核心的现代生物技
术产业蓬勃发展。1976年,世界上第一家应用生物技术开发新药的公司(Gentech公司)
建立,开创了现代生物技术产业发展的新纪元。
    1982年美国Lilly公司首先将重组胰岛素投放市场,标志世界第一个基因工程药物
的诞生。接着,美、日、英、瑞士等国先后批准了10余种基因工程药品上市。例如,EPO、
G-CSF、tPA等,在治疗肿瘤等一系列疾病上取得明显的疗效。
    此后,以基因工程药物为主的各种基因工程产品和细胞工程产品层出不穷,并陆续
商品化。基因工程药物因其疗效好,副作用小,应用范围广泛而成为各国政府和企业投
资开发的热点领域,大量的基因工程药品连续问世,年产值达数十亿美元。
    基因工程药物是将目的基因用DNA重组的方法连接在载体上,然后将载体导入靶
细胞(微生物、动物细胞或人体组织靶细胞),使目的基因在靶细胞中得以表达,最后将表
达的目的蛋白质提纯及做成制剂,从而成为蛋白质药物或疫苗。这就称为基因工程药
物。现有或正在开发中的基因工程药物大致有以下几类:单克隆抗体、疫苗、基因治疗药
物、干扰素、白介素、生长因子、重组可溶性受体、反义药物、人生长技术、组织纤溶酶原激
活剂、凝血因子、集落刺激因子、促红细胞生成素及超氧化物歧化酶(SOD)等,若目的基
因直接在人体组织靶细胞中表达,就成为基因治疗(Gene therapy)。
    广义基因治疗是指利用基因药物的治疗。通常所说的基因治疗,即狭义基因治疗,
是指用完整的基因进行基因替代治疗,一般用DNA序列。主要的治疗途径是体外
(ex vivo)基因治疗,即在体外用基因转染病人靶细胞,然后将经转染的靶细胞输入病人
体内。自1990年较成功地进行了腺苷脱氨酶(ADA)缺乏引起的免疫缺陷病的人体基因
治疗至今,大部分基因治疗临床试验都是体外基因治疗,即先从病人体内获得某种细胞
(例如T淋巴细胞),进行培养,在体外完成基因转移后,筛选成功转移的细胞扩增培养,
然后重新输入患者体内。这种方法操作复杂,但效果较为可靠。此外,基因治疗也可以
用基因药物进行直接体内治疗,所用的基因药物可以是完整基因或基因片段(包括DNA
或RNA);治疗途径可以是替代治疗或抑制性治疗。例如,1994年美国科学家利用经过

修饰的腺病毒为载体,成功地将治疗遗传性囊性纤维化病的正常基因cfdr转入患者肺组
织中。这种直接往人体组织细胞中转移基因的治病方法叫做体内(in vivo)基因治疗。
    在基因治疗过程中,外源基因及其构建体多为纳米尺度的DNA分子,因此这种转基
因方式大多涉及纳米技术。另外外源基因只有整合到细胞染色体中,变为其中一部分才
有可能得到持续的高表达。由于人体内只有少数几种细胞或组织可接收直接导入的裸
露DNA,而其他细胞或组织对此法有抗性。因此,采用什么样的手段将精心挑选的功能
基因有效地转移到人体内,穿过细胞膜,进入细胞核与染色体整合,这是关系到基因治疗
成败的关键。经过近20年的努力,各种帮助外源性基因进行转移的方法相继问世。这
些方法包含物理学、化学和生物学方法。物理方法主要有电穿透法、显微注射法、基因枪
法和碳化硅纤维介导法等;化学方法主要包括磷酸钙沉淀法、DEAE葡聚糖介导法、聚乙
二醇介导法和脂质体介导法等;生物学方法主要包括以病毒(如腺病毒、逆转录病毒、腺
相关病毒和疱疹病毒等)为载体进行基因转移,以及农杆菌介导法等;生物物理方法主要
有电击法和胚胎干细胞法等。在前述的各种转导方法中,除了电穿透法、显微注射法、基
因枪法和碳化硅纤维介导法等物理方法,其他各种转导技术都是利用纳米级载体携带外
源基因进入受体细胞,因此属于典型的纳米操作范畴。
    随着基因治疗研究的不断深入,尤其是伴随着基因治疗临床实验的广泛开展,人们
已认识到理想的基因载体应当具备如下特点:①靶向特异性,且不被免疫系统识别;
②有利于基因高效转移和长期表达;③高度稳定,容易制备,可浓缩和纯化;④无毒副作
用,可生物降解,对病人和环境安全无害。目前应用于基因治疗的载体主要有病毒载体
(viral vector)和非病毒载体(non-viral vector)两种。基于本书为“纳米药物”,故本章重
点阐述与纳米技术关系密切的非病毒载体。
    非病毒纳米基因载体的研究在近几年愈来愈受到人们的重视。到目前为止,研究者
们已设计了多种类型且各有特点的非病毒纳米基因载体,主要包括脂质体(1iposome vec—
tor)和阳离子聚合物(cationic polymer vector),如壳聚糖、多聚赖氨酸、树状大分子等。
    非病毒纳米基因载体的本质是将基因治疗中的基因看作药物,然后从药剂学和生物
药剂学的角度来考虑如何把基因导人靶细胞或组织、器官并进行表达。由于常用的
DNA为超螺旋或开环结构,空间体积太大,并且不能有效主动地进入细胞,因此必须进
行压缩(condensation)或利用其他分子或技术的辅助。DNA分子在加入诸如多价阳离
子(Caz+、C03+、La3+等)、脂质体、阳离子聚合物、乙醇或碱性蛋白后通过压缩过程可以组
装成高度有序的结构,使体积缩小为原来的百分之一以下,从而可以有效地进入细胞并
进行转染。
7.2纳米脂质体
    纳米脂质体介导的基因转移有以下的优势:①纳米脂质体与细胞膜融合将目的基因
导入细胞后即被降解,对细胞无毒副作用,可反复给药;②纳米脂质体与基因的复合容
易,制备简单,重复性好,易于大量生产;③纳米脂质体不激活癌基因和免疫反应;
④DNA或RNA与纳米脂质体复合后,不易被灭活或被核酸酶降解;⑤纳米脂质体携带

的基因可转运至特定部位,操作简单快速,重复性好。
    纳米脂质体介导的基因转移面临的主要问题是脂质体对靶细胞缺乏识别能力,基因
透过细胞膜的能力较低,以及脂质体在血浆中的稳定性较差。为了解决以上问题,研究
人员根据需要对脂质体进行了适当的修饰来制备各种类型的纳米脂质体,如阳离子纳米
脂质体、聚阳离子纳米脂质体、免疫纳米脂质体、融合纳米脂质体、pH敏感纳米脂质体和
长循环纳米脂质体等[1~5],其中有关阳离子纳米脂质体的研究最为广泛。
7.2.1  阳离子纳米脂质体的组成
    1987年,Feigner等[6]首次将等量的氯化三甲基2,3-二油烯氧基丙基铵(DOTMA)
和二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)制成小单层脂质体,即转染试剂Lipofectin。实验结果
表明此转染试剂可有效地用于DNA转染。1989年将该转染试剂用于RNA的转染,发
现其可高效转移RNA到人、鼠等多种动物细胞内。这一发现大大促进了阳离子脂质体
作为一类新型高效基因载体的广泛应用研究。
    目前使用的阳离子纳米脂质体通常由一种阳离子脂质和一种中性辅助脂质在适当
的条件下复合而成[7]。阳离子脂质体转基因的效率与阳离子脂质的组成密切相关[8]。
下面将分别对一些常见的阳离子脂质、辅助脂质和脂质体的结构进行介绍。
    1.阳离子脂质
    阳离子脂质分子在结构上由4个部分组成:一个或多个阳离子头部(head)、连接链
(spacer)、连接键(1inker bond)和疏水烃尾(hydrophobic tail)。
    阳离子脂质的头部大都包含胺类基团(除一种脂质含脒基外),从简单的氨基到被甲
基或羟乙基团取代的季铵盐。阳离子脂质的极性头起着脂质体与DNA、脂质体-DNA复
合物与细胞膜或细胞内其他组分相互结合的作用。在阳离子胆固醇衍生物中,带有叔胺
基团的阳离子胆固醇化合物比季铵盐化合物有更高的转染活力,并且毒性小得多;带有
多价极性头基团或具有多个正电荷极性头的阳离子脂质体转染效率较高,这可能是因为
它与DNA的结合较牢固。
    连接链的长度能影响阳离子纳米脂质体与黏膜表面的相互作用,从而影响转染活
力。一般来说,带有长连接链的阳离子纳米脂质体能显著增强与黏膜表面的相互作用,
转染效率高。
    连接键是类脂分子很重要的组成部分,它决定了阳离子纳米脂质体的化学稳定性和
生物可降解性。醚键和C—N键的化学稳定性较高,但不易被生物降解,一般不适用于体
内实验;含有酯键的阳离子纳米脂质体较易被生物降解,细胞毒性小,但它们的化学稳定
性通常较差。通常采用的连接键是化学稳定性较高、但又可以生物降解的酰胺键和氨甲
酰键等。
    常见的阳离子纳米脂质体的疏水烃尾主要有脂肪烃基链和胆固醇环。脂肪烃基链
的碳原子数通常为12~18个,以达到在生理温度下为脂双层提供足够的流动性,又能使
脂双层膜维持一定的刚性,以便为阳离子纳米脂质体在体内的脂质融合创造条件。






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